Lincoln Burrows saat ini berada di hukuman mati dan dijadwalkan akan dieksekusi dalam beberapa bulan lagi atas pembunuhan yang diyakini adik laki-lakinya, Michael, tidak dilakukannya. Karena tidak ada pilihan lain dan waktu semakin menipis, Michael mengambil langkah drastis untuk dipenjara bersama saudaranya di Lembaga Pemasyarakatan Negara Bagian Fox River. Setelah berada di dalam penjara, Michael, seorang insinyur struktur yang memiliki cetak biru penjara tersebut, mulai menjalankan rencana rumit untuk membebaskan Lincoln dan membuktikan bahwa dia tidak bersalah.